Héphaïstos, d'un coup de hache, fait jaillir Athéna du crâne de Zeus, exaleiptron du Peintre C, v. 570-560 av. J.-C., musée du Louvre

Héphaïstos prend part à la Gigantomachie et combat armé du feu dévorant : il tue ainsi Mimas en le recouvrant de fer en fusion. Il se range aux côtés des Achéens dans la guerre de Troie. Lorsqu'au début de l'Iliade Zeus et Héra se querellent parce que le roi des dieux a promis à Thétis d'avantager les Troyens, Héphaïstos détend l'atmosphère en remplaçant Ganymède dans son office d'échanson : voyant le dieu boiteux prendre la place du gracieux jeune homme, les dieux éclatent tous d'un rire inextinguible. Il intervient rarement dans la bataille, si ce n'est pour secourir Idéos, l'un des fils de son prêtre Darès, menacé par Diomède. Par la suite, à la demande de Thétis, il sauve Achille des eaux du Scamandre en assèchant par ses flammes le dieu-fleuve.

Il est associé dans certaines versions du mythe à la naissance d'Athéna : d'un coup de sa hache de bronze, il fait jaillir la déesse toute armée du crâne de Zeus.

Certains auteurs font également d'Héphaïstos le gardien du feu, que Prométhée dérobe pour le donner aux humains. À la demande de Zeus, Héphaïstos enchaîne le voleur au rocher de son supplice, où un aigle viendra tous les jours lui dévorer le foie. Dans cette scène représentée par Eschyle, le dieu, plein de pitié, regrette l'ordre donné par son père, et plaint le Titan pour les souffrances qu'il va endurer.

Un mythe minoritaire veut qu'il dispute à Déméter la souveraineté de la Sicile ; de la nymphe Etna, qui habite le volcan du même nom, il a les Palikes, des démons des sources chaudes. Quoi qu'il en soit, il installe sa forge dans le volcan où il travaille, aidé par les Cyclopes. Il veille ainsi au châtiment de Typhon, que Zeus a foudroyé et qui gît, inerte, sous les racines de la montagne.