D'après l’Iliade, Héphaïstos est marié à l'une des Charites (ou Grâces), qui porte simplement le nom de Charis (littéralement « Grâce »). Il en va de même dans la Théogonie (v. 907), mais Hésiode cite explicitement le nom d'Aglaé, la plus jeune des Charites. Cependant la tradition la plus populaire en fait le mari d'Aphrodite, cette version étant d'ailleurs déjà attestée dans un épisode fameux de l’Odyssée (chant VIII), où il tend un piège à sa femme qui le trompe avec Arès, et devient la risée des dieux. Dans les deux cas, le dieu épouse une incarnation de la beauté : il peut s'agir d'un simple contraste comique entre la belle et le boiteux, ou d'une réflexion plus profonde sur le rapport étroit entre l'artisan/artiste et la beauté.

Contrairement à d'autres dieux, Héphaïstos n'est guère renommé pour ses aventures extraconjugales. On sait cependant qu'après avoir été abandonné par Aphrodite, il poursuit de ses avances Athéna : son sperme se répand sur la cuisse de la déesse qui l'essuie avec de la laine (ἔριον / érion) qu'elle jette à terre (χθών / khthốn) ; la terre ainsi fécondée donne naissance à Érichthonios, qu'Athéna recueille et élève. De ce fait, on trouve parfois l'expression « enfants d'Héphaïstos » pour désigner les Athéniens.

Sa descendance est peu nombreuse. On lui attribue notamment la paternité de :

• la nymphe Cabiro, dont descendent les Cabires — une autre version fait d'Héphaïstos le père de ces derniers, qu'il a de Cabiro, et non leur grand-père ;
• l'infirme Palémon, l'un des Argonautes ;
• le brigand Périphétès (surnommé Corynétès), tué par Thésée sur la route d'Athènes.

Hygin mentionne également Philammon, Cécrops, Cercyon (lui aussi tué par Thésée sur la route d'Athènes), Philottos et Spinter.